Analyse structurale et vibrationnelle et activité biologique de certains dérivés de thiazolidinones d’intérêt pharmaceutique

Abstract

Cette thèse explore la synthèse et l'étude de nouveaux dérivés de thiazolidinone, EMBTh et EN2Th, en utilisant des approches expérimentales et théoriques pour évaluer leur potentiel bioactif thérapeutique. Cette approche multidisciplinaire vise à évaluer leur potentiel thérapeutique. L’analyse structurale par DRX a permis de caractériser avec précision l’arrangement cristallin des deux dérivés mettant en évidence un groupe d’espace P21/c et une multiplicité Z=4 pour les deux structures. Les paramètres de maille obtenus sont les suivants : a = 17,4021 Å, b = 5,36240 Å, c = 21,8298 Å pour l’EMBTh et a = 23,0360 Å, b = 5,9854 Å, c = 15,2350 Å pour l’EN2Th. Les calculs de DFT utilisant la fonctionnelle B3LYP avec l'ensemble de base 6-311G++(d,p) sont en bon accord avec les paramètres géométriques expérimentaux y compris les distances et les angles, confirmant ainsi la validité des modèles théoriques des deux structures. L'étude explore également le comportement électronique des molécules à travers l’analyse des orbitales moléculaires frontières (FMO) ce qui donne un écart énergétique HOMO-LUMO de 3,3 eV pour l’EMBTh et de 3,11 eV pour l’EN2Th suggérant une bonne stabilité cinétique pour les deux composés. Le potentiel électrostatique moléculaire (MEP) a permis d’identifier des régions nucléophiles autour des atomes d'hydrogène et des régions électrophiles autour des atomes d'oxygène. Par ailleurs, les interactions intermoléculaires ont été mises en évidence par l’analyse de la surface de Hirshfeld qui a montré une prédominance des contacts hydrogène avec une contribution de 89,3 % pour l’EMBTh et une contribution de 75,5% pour l’EN2Th. Enfin les interactions intramoléculaires ont été étudiées à l'aide d'une analyse des interactions non covalentes (NCI-RDG) localisant les forces de Van der Waals et révélant l'effet stérique des anneaux. Les simulations de docking moléculaire ont révélé que le composé EMBTh montre une forte affinité pour le récepteur IL- 4Rα avec un score d’énergie -7,20 kcal/mol suggérant son potentiel dans le traitement des maladies inflammatoires. En revanche, EN2Th s’est distingué par une affinité plus importante pour la protéase Mpro avec -9,07 kcal/mol indiquant son potentiel antiviral contre la réplication du SARS-CoV-2. Les interactions observées étaient principalement de type hydrogène et hydrophobe ce qui renforce les effets inhibiteurs. Aussi l’analyse in silico de la toxicité prédit que les deux composés possèdent un bon potentiel de biodisponibilité orale. L’EMBTh présente un profil de toxicité globalement rassurant, tandis que l’EN2Th bien qu’il présente plusieurs paramètres de bonne tolérance révèle une forte activité mutagène nécessitant des études supplémentaires pour évaluer précisément les risques associés